肺癌 EGFR 靶向治疗耐药这两项，看这篇就够了

2021-11-16 03:55 来源：莆田男科医院

2009 年，著名的 IPASS 深入研究首次假定皮肤生长因子受体 (EGFR) 过氧化物还原酶抑制作用（TKI）化疗 EGFR 变异的癌症是有效的（相对于化疗，吉非替尼将方面或致死高风险提高了 52%）。

基于 IPASS 和后续深入研究，各国读物将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」定为 EGFR 变异 NSCLC 患儿的标准中卫化疗。

现阶段中卫的靶向化疗有前代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、赫林替尼（里国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是前代还是二代，里位使用间隔时间大约一年后，癌症仍然才会再次方面，称之为诱导病毒性。

EGFR TKI 作用机制是什么？

EGFR 蛋白质设于本能 7 号染色体短臂上，其蛋白质序列共包含 28 个内含子，, 其里从第 18 到第 21 内含子为变异高发区域，大约 90% 的变异为 19 内含子缺失和 21 内含子点变异。

EGFR TKI 通过与钙离子过氧化物还原酶结构域上 ATP 核糖体竞争性相结合，驱动力、抑制抑制作用与 EGFR 相关的过氧化物还原酶活性及一氧化氮过程，进而抑制作用 EGFR 中游的接收器传导，较慢肝细胞凋亡、拮抗血管生成、抑制作用转移、阻断生长。

为什么才会病毒性？

二次变异

诱导病毒性 60% 的原因是 EGFR 蛋白质愈演愈烈了二次变异——EGFR 20 号内含子愈演愈烈 T790M 变异，即 790 核糖体上的苏氨酸（Threonine）被肉碱 (Methionine) 取代。

在愈演愈烈 T790M 变异前，790 核糖体的苏氨酸底物定设于过氧化物还原酶的催化反应区域疏水的 ATP 相结合袋子里，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性袋子进行驱动力相结合，从而阻断 ATP 的相结合。

但是愈演愈烈 T790M 变异后，790 核糖体上应运而生一条较大的侧链（肉碱），组合成空间位阻，使 EGFR-TKI 未曾能与袋子顺利相结合，从而愈演愈烈病毒性。

一个大作常用

HER2 和 MET 扩增是另一重要的一个大作常用病毒性除此以外，大约占总诱导病毒性的 20% 左右。

MET 和 HER2 蛋白质扩增在未曾化疗的 NSCLC 总很少可知，但是在对 TKI 诱导病毒性的肝细胞里推测有部分肝细胞存在。

其他

现阶段推测的还有许多其他病毒性机制，如上皮肝细胞向间质肝细胞转化，非小肝细胞癌症向小肝细胞癌症转化，PIK3CA 蛋白质变异，BRAF 蛋白质变异等上述情况都有可能导致诱导病毒性。其愈演愈烈比例如图：

病毒性后怎么办？

截至现阶段，仅有一种抗生素获得多个国家同意股票及多家立法者读物采纳常用经 EGFR-TKI 化疗失败后病情方面的 T790M 变异非典型 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代抗生素、不可逆的抑制 EGFR 变异抑制作用，是里国首个获批的常用 EGFR T790M 变异非典型的局部末期或冠心病非小肝细胞癌症的抗生素。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的深入研究，AURA 深入研究从 1 期深入研究到 3 期深入研究原则上说明了了奥希替尼相对于化疗的显著优势。

在 3 期深入研究里，419 名经 EGFR-TKI 化疗、携带 EGFR T790M 非典型变异的 NSCLC 患儿，对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的有效性和相容性。

结果说明了，与化疗相比，奥希替尼两组患儿（n = 279）的无方面生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个同月）、客观加剧率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、里位加剧持续间隔时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个同月）。

在相容性方面，奥希替尼两组最少用的不良反应为头痛（29%）和红肿（28%）；化疗两组最少用为焦虑（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列深入研究里获得的所有成果可知下表：

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 变异患儿，前文提到 T790M 变异占总病毒性患儿的一大半。

但病毒性也有可能存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 蛋白质扩增而导致的病毒性，奥希替尼效果并不好，总括有可能还不如化疗，所以不推荐盲试，

NCCN 和 ESMO 读物促请：中卫靶向化疗愈演愈烈病毒性后，可使用黏稠解剖检测 T790M 变异上述情况。

化疗步骤推荐如下：

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写在最后

随着水生物化学深入研究高效率的提高及深入研究的深入，NSCLC 患儿病毒性的水分子机制也越来越清晰地被人们所了解。

除了给与较广采纳的奥希替尼原则上，尚有很多新药在研发或临床深入研究里：已经在韩国股票但未曾给与其他国家采纳的 Olmutinib；里国先决条件研发正处于 3 期深入研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等新药。

编辑：君晶晶